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Tesla sta finalmente facendo un auto si può permettere - qui & rsquo; s quando sarà rilasciato Durante Tesla & rsquo; s teleconferenza sugli utili il Mercoledì, Elon Musk, infine, nell'ipotesi in cui Tesla ha intenzione di rivelare ciò che l'attesissimo Tesla Model 3 sarà simile. Che & rsquo; s più, muschio finalmente ci ha dato una finestra di lancio (leggi: l'anno) che, possiamo solo sperare, won & rsquo; t essere soggetto a modifiche nei prossimi mesi. Secondo Musk, Tesla avrà coperture via il Model 3 volte nel marzo del 2016. Dato il modo elegante il modello S e il prossimo modello X sono, ci & rsquo; s che va ad essere un sacco di pressione per fornire un design straordinario con il Model 3 che, it & rsquo; s degno di nota, sarà più piccolo di circa il 20% rispetto al modello consistente S. Come per una finestra di lancio, Musk ha detto che Tesla sarà il rilascio della vettura nel 2017. Lo ha fatto qualificare questa affermazione, però, nel dire che una finestra di lancio alla fine del 2017 è più probabile. Ora tenere a mente, Tesla ha una storia fastidiosa di fornire le sue vetture un po 'tardi, quindi speriamo che il lancio del modello 3 won & rsquo; t essere spinto indietro nella prima metà del 2018. Per chi non conosce il modello 3, la vettura rappresenta la chiave di volta in Musk & rsquo; s grande piano per portare le auto elettriche a prezzi accessibili al mainstream. Certo, la Tesla Model S è incredibile, ma a buon mercato non è una parola che si & rsquo; d mai usare per descriverla. Stessa cosa vale per il prossimo modello X, il veicolo crossover Tesla previsto in uscita entro la fine dell'anno, anche se in quantità limitate. Infine, Tesla cercherà di prezzo del modello 3 a circa $ 35.000. rocce terremoto forti Papua Nuova Guinea, minaccia tsunami sollevato SYDNEY (AP) - Un potente terremoto scosso Papua Nuova Guinea, il Giovedi, il quarto forte terremoto a colpire l'isola nazione del Sud Pacifico in una settimana. Il temblor ha spinto i funzionari ad emettere un allarme tsunami locale, ma è stato revocato poco dopo con notizie di danni. Il sisma di magnitudo 7.1 ha colpito circa 150 chilometri (94 miglia) a sud ovest di città di Panguna su Bougainville isola ad una profondità di 23 chilometri (14 miglia), l'US Geological Survey ha riferito. Il Centro Warning Pacific Tsunami ha detto di onde di tsunami fino a 1 metro (3 piedi) erano possibili nel raggio di 300 chilometri (186 miglia) del epicentro sulla costa della Papua Nuova Guinea. L'agenzia sollevato l'avvertimento circa un'ora più tardi. Non ci sono notizie di danni, ha detto Chris McKee, vicedirettore del Osservatorio Geofisico nella capitale, Port Moresby. Perché l'epicentro è stato finora in mare aperto, la possibilità di gravi danni sulla terra era meno probabile, ha detto. & Quot; sembra non essere stato così grande come prima stima, & quot Il terremoto; McKee ha detto. & Quot; Penso che la minaccia di tale evento è sostanzialmente passata ora. Quindi dovremo solo aspettare per il prossimo. & Quot; sisma di giovedi è stato situato in una zona diversa della Papua Nuova Guinea rispetto ai precedenti tre temblors che tintinnavano la regione durante la scorsa settimana, ed era quindi un evento correlato, McKee ha detto. Ancora, l'area è stata insolitamente attiva. & Quot; Pensiamo che sia probabilmente qualcosa sulla falsariga di riadattamento solo regionale - movimenti in un'area consentire lo stress di essere ridistribuiti e che consente ad altri settori la rottura, & quot; McKee ha detto. Betha Lorenz, proprietario di Rising Sun Lodge nella città di Arawa su Bougainville Island, ha detto che il sisma ha pronunciato un potente scossa, ma non sembra aver causato alcun danno. & Quot; Uno dei miei vicini. corse giù per le scale e mi rideva e lei ha detto, 'faro' vivere? ' e ho detto 'Sì, non accadrà nulla - semplicemente rilassarsi,' & quot; Lorenz ha detto. Quando l'agitazione iniziata, Lorenz corse fuori, ma il rombo è conclusa dopo pochi secondi. La sua casetta resistito al terremoto senza danni, e non aveva sentito parlare di eventuali onde dello tsunami che colpiscono la costa. & Quot; Tutti sono OK, & quot; ha detto con una risata. & Quot; Siamo contenti. & Quot; Papua Nuova Guinea si trova sulla Ring of Fire, l'arco di faglie sismiche in tutto l'Oceano Pacifico, dove i terremoti sono comuni. pesce catturato in cancerose fiume Susquehanna Questa cattura scioccante è un testamento alle realtà di inquinamento delle acque. Un pesce persico è stato tirato dal fiume Susquehanna in Pennsylvania con un tumore massiccia sporgente del suo corpo. Dopo la cattura, il pesce e la barca commissione Pennsylvania ha ordinato test di laboratorio per approfondire lo stato del fiume Susquehanna. Il laboratorio ha trovato che il basso tumore smallmouth 'era davvero canceroso, un chiaro indicatore che l'inquinamento delle acque è stata negativamente effettuando abitanti del fiume. Non solo è l'inquinamento delle acque una grave minaccia ambientale, mette fiorente industria della pesca della Pennsylvania a rischio pure. & Quot; Mentre continuiamo a studiare il fiume, troviamo il basso giovane-di-anno e ora adulto con ferite, lesioni e, più recentemente, un tumore, i quali continuano ad avere un impatto negativo livelli di popolazione e la pesca sportiva, & quot; ha dichiarato John Arway, il direttore esecutivo della Commissione. California approva prime regole di dissalazione di acqua di mare in tutto lo stato (Reuters) - regolatori California il Mercoledì ha adottato le prime regole in tutto lo stato per la concessione delle autorizzazioni di progetti di desalinizzazione dell'acqua di mare che si prevede a proliferare come comunità colpite dalla siccità si rivolgono sempre più verso l'oceano per integrare i loro rifornimenti di bere. L'azione, che stabilisce norme uniformi per ridurre al minimo danni alla vita marina, è stato accolto dagli sviluppatori del dello stato due più grandi progetti di desalinizzazione come portare tanto necessaria certezza e chiarezza per il processo di approvazione di regolamentazione. & Quot; Si ribadisce che l'Oceano Pacifico è parte delle risorse di acqua potabile per lo stato della California, & quot; esecutivo Poseidon Acqua Scott Maloni ha detto a Reuters dopo che la regola è stata emanata su un voto di voce a Sacramento da parte del Consiglio il controllo dello stato delle risorse idriche. Il provvedimento lascia il processo di autorizzazione nelle mani di aziende idriche regionali dello Stato pur all'interno di un quadro unico per loro di seguire nel valutare le applicazioni per la costruzione di impianti di trattamento di acqua di mare, espandere quelli esistenti e rinnovare i vecchi permessi. Ma le decisioni regionali potrebbero ora essere oggetto di ricorso al consiglio di stato per la revisione, se gli avversari di un progetto ritenuto un permesso è stato erroneamente approvato. Prima azione di Mercoledì, sviluppatori e regolatori di impianti di desalinizzazione non avevano una guida specifica per soddisfare gli standard di acqua federali e statali pulite, complicando revisione dei progetti, lo stato portavoce acqua bordo George Kostyrko detto. La dissalazione è emerso come una tecnologia promettente di fronte ad un periodo di siccità record è ora presa in California per il quarto anno consecutivo, esaurendo le sue riserve e delle falde acquifere e aumentando i costi di importazione di acqua da altrove. I critici hanno citato svantaggi ecologici, come ad esempio danni alla vita marina da condotti di aspirazione che succhiano l'acqua nei sistemi di trattamento e lo scarico salina concentrata dalle piante. Il piano approvato di recente pone dei limiti salamoia salinità specifiche e regole per diffondere lo scarico in quanto è pompato di nuovo nel verso l'oceano. Si richiede inoltre l'acqua di mare per essere coinvolto in piante attraverso i tubi che sono affondati nei pozzi sulla spiaggia o sepolti sotto il fondo del mare, ove possibile. Tali prese sottosuolo sono visti come più rispettosi dell'ambiente. il più grande impianto di desalinizzazione dell'emisfero occidentale, un progetto di $ 1000000000 in costruzione dal 2012 nella città costiera di Carlsbad, in California, è prevista l'apertura nel mese di novembre. Esso può offrire fino a 50 milioni di galloni (190 milioni di litri) di acqua al giorno a San Diego County, sufficiente per la fornitura di circa 112.000 famiglie, circa il 10 per cento del fabbisogno di acqua potabile della Contea di San Diego, in base a Poseidone. L'approvazione è ricercato per un permesso finale per iniziare la costruzione di un secondo impianto di dimensioni simili a Huntington Beach, a sud di Los Angeles, il prossimo anno. Circa una dozzina di impianti di dissalazione molto più piccoli sono già state costruite lungo la costa, i funzionari d'acqua stato detto. Martedì scorso, il consiglio d'acqua stato emanato prime regole della California per tagli in tutto lo stato obbligatorie in uso acqua comunale. Lo stato di emergenza, che richiedono alcune comunità di tagliare il consumo di acqua di ben il 36 per cento, sono stati approvati all'unanimità poche settimane dopo il governatore democratico Jerry Brown si trovava in un prato di montagna asciutto e ordinato razionamento in tutto lo stato. HIGHLIGHTS informazioni di prescrizione CAMBIAMENTI PRINCIPALI RECENTI INDICAZIONI E USO DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE Forme di dosaggio e punti di forza CONTROINDICAZIONI La somministrazione di VIAGRA ai pazienti che utilizzano i donatori di ossido di azoto, come i nitrati organici o nitriti organici in qualsiasi forma. VIAGRA ha dimostrato di potenziare l'effetto ipotensivo dei nitrati (4.1. 7.1. 12.2) ipersensibilità al sildenafil o di qualsiasi componente della tavoletta noto (4.2) Amministrazione con guanilato ciclasi (GC) stimolatori, come riociguat (4.3) AVVERTENZE E PRECAUZIONI I pazienti non devono usare il Viagra se l'attività sessuale è sconsigliata a causa di condizioni cardiovascolari (5.1) I pazienti dovrebbero cercare un trattamento di emergenza se l'erezione dura & gt; 4 ore. Usare il Viagra con cautela nei pazienti predisposti al priapismo (5.2) I pazienti devono smettere di VIAGRA e cercare assistenza medica se una improvvisa perdita della vista si verifica in uno o entrambi gli occhi, che potrebbe essere un segno di neuropatia non arteritica ottica ischemica anteriore (NAION). VIAGRA deve essere usato con cautela, e solo quando i benefici previsti superano i rischi, in pazienti con una storia di NAION. I pazienti con un disco ottico "affollato" possono essere ad aumentato rischio di NAION. (5.3) I pazienti devono smettere di VIAGRA e consultare un medico in caso di improvvisa diminuzione o perdita dell'udito (5.4) Si consiglia cautela quando VIAGRA è co-somministrato con alfa-bloccanti o anti-ipertensivi. L'uso concomitante può causare ipotensione (5,5) Diminuzione della pressione arteriosa, sincope, e erezione prolungata possono verificarsi a livelli di esposizione più elevati sildenafil. Nei pazienti che assumono potenti inibitori del CYP, come ad esempio ritonavir, è aumentata l'esposizione sildenafil. Si raccomanda Diminuzione VIAGRA dosaggio (2.4. 5.6) REAZIONI AVVERSE Interazioni farmacologiche USO IN popolazioni specifiche Informazioni complete sulla prescrizione: INDICE * Informazioni complete sulla prescrizione 1 INDICAZIONI E USO 2 DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE 2.1 Informazioni sul dosaggio Per la maggior parte dei pazienti, la dose raccomandata è di 50 mg di adottare, se necessario, circa 1 ora prima dell'attività sessuale. Tuttavia, il Viagra può essere assunto da 30 minuti a 4 ore prima dell'attività sessuale. La massima somministrato più di una volta al giorno. Sulla base di efficacia e tollerabilità, la dose può essere aumentata ad una dose massima raccomandata di 100 mg oppure ridotta a 25 mg. 2.2 Usare con gli alimenti Viagra può essere assunto con o senza cibo. 2.3 Aggiustamenti del dosaggio in situazioni specifiche VIAGRA è stato dimostrato che potenzia gli effetti ipotensivi dei nitrati e la sua somministrazione in pazienti che fanno uso di donatori di ossido di azoto, come nitrati organici o nitriti organici in qualsiasi forma è controindicata [vedi Controindicazioni (4.1). Interazioni con altri farmaci (7.1). e Farmacologia Clinica (12.2)]. Quando il Viagra è co-somministrato con un alfa-bloccante, i pazienti devono essere stabili in terapia con alfa-bloccanti prima di iniziare il trattamento VIAGRA e Viagra dovrebbe essere iniziata a 25 mg [vedere Avvertenze e Precauzioni (5,5). Interazioni con altri farmaci (7.2). e Farmacologia Clinica (12.2)]. 2.4 aggiustamento del dosaggio a causa di interazioni farmacologiche La dose raccomandata per i pazienti ritonavir trattati è di 25 mg prima dell'attività sessuale e la dose massima raccomandata è di 25 mg entro un periodo di 48 ore perché la somministrazione concomitante aumento dei livelli ematici di sildenafil da 11 volte [vedere avvertenze e precauzioni (5.6). Interazioni con altri farmaci (7.4). e Farmacologia Clinica (12.3)]. Prendere in considerazione una dose iniziale di 25 mg nei pazienti trattati con potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo, itraconazolo, o saquinavir) o eritromicina. I dati clinici hanno dimostrato che la co-somministrazione con saquinavir o eritromicina aumento dei livelli plasmatici del sildenafil di circa 3 volte [vedere Interazioni con altri farmaci (7.4) e Farmacologia Clinica (12.3)]. 2,5 aggiustamento del dosaggio in popolazioni speciali Prendere in considerazione una dose iniziale di 25 mg nei pazienti & gt; 65 anni, i pazienti con insufficienza epatica (ad esempio, cirrosi), e nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina & lt; 30 ml / min) a causa somministrazione di VIAGRA in questi pazienti ha determinato livelli plasmatici elevati di sildenafil [vedere Uso in popolazioni specifiche (8.5 . 8.6. 8.7) e Farmacologia clinica (12.3)]. 3 forme di dosaggio e punti di forza VIAGRA è fornito come blu, rivestite con film, compresse a forma di diamante arrotondato contenenti sildenafil citrato equivalente a 25 mg, 50 mg o 100 mg di sildenafil. Compresse con inciso PFIZER da un lato e VGR25, VGR50 o VGR100 dall'altro per indicare i dosaggi. 4 CONTROINDICAZIONI 4.1 nitrati In accordo con gli effetti accertati sulla via ossido di azoto / cGMP [vedere Farmacologia Clinica (12.1. 12.2)], il Viagra è stato dimostrato che potenzia gli effetti ipotensivi dei nitrati e pertanto la sua somministrazione ai pazienti che stanno assumendo i donatori di ossido di azoto, come nitrati organici o nitriti organici in qualsiasi forma, regolarmente e / o intermittente è quindi controindicata. Dopo pazienti hanno assunto VIAGRA, non si sa quando nitrati, se necessario, possono essere somministrati con sicurezza. Anche se i livelli plasmatici del sildenafil a 24 ore dopo la somministrazione sono molto più bassi rispetto al picco di concentrazione, non si sa se i nitrati possono essere tranquillamente co-somministrati a questo punto di tempo [vedere Dosaggio e somministrazione (2.3). Interazioni con altri farmaci (7.1). e Farmacologia Clinica (12.2)]. 4.2 Reazioni di ipersensibilità VIAGRA è controindicato nei pazienti con ipersensibilità a sildenafil, contenute nel VIAGRA e REVATIO, o qualsiasi componente del farmaco. Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità, incluso rash ed orticaria [vedere le reazioni avverse (6.1)]. 4.3 concomitante guanilato ciclasi (GC) Stimolanti Non usare il Viagra in pazienti che stanno utilizzando uno stimolatore GC, come ad esempio riociguat. inibitori della PDE5, compreso il Viagra, può potenziare gli effetti ipotensivi di stimolatori GC. 5 AVVERTENZE E PRECAUZIONI 5.1 cardiovascolare C'è un potenziale di rischio cardiaco di attività sessuale in pazienti con preesistente malattia cardiovascolare. Pertanto, trattamenti per la disfunzione erettile, come il Viagra, non dovrebbero essere generalmente utilizzati in uomini per i quali l'attività sessuale è sconsigliata a causa del loro stato cardiovascolare. La valutazione della disfunzione erettile deve includere una valutazione delle potenziali cause e l'individuazione di un trattamento adeguato a seguito di una valutazione medica completa. Viagra ha proprietà vasodilatatrici sistemiche che hanno portato a una transitoria riduzione della pressione sanguigna in posizione supina in volontari sani (media una diminuzione massima di 8,4 / 5,5 mmHg), [vedi Farmacologia Clinica (12.2)]. Anche se questo normalmente ci si aspetterebbe di essere di poca importanza nella maggior parte dei pazienti, prima di prescrivere VIAGRA, i medici devono considerare attentamente se i loro pazienti con malattia cardiovascolare di base potrebbero essere influenzate negativamente da tali effetti vasodilatatori, specialmente in combinazione con l'attività sessuale. Usare con cautela nei pazienti con le seguenti condizioni di base che possono essere particolarmente sensibili alle azioni di vasodilatatori come il Viagra & ndash; quelli con ventricolare sinistra ostruzione (ad esempio stenosi aortica, idiopatica ipertrofica subaortica stenosi) e quelli con grave compromissione del controllo autonomico della pressione. Non ci sono dati clinici controllati sulla sicurezza o efficacia del VIAGRA nei seguenti gruppi; se prescritto, questo dovrebbe essere fatto con cautela. I pazienti che hanno subito un infarto miocardico, ictus o aritmia negli ultimi 6 mesi pericolosa per la vita; I pazienti con ipotensione (BP & lt; 90/50 mmHg) a riposo o ipertensione (BP & gt; 170/110 mmHg); I pazienti con insufficienza cardiaca o malattia coronarica causando angina instabile. 5.2 erezione prolungata e priapismo erezione prolungata superiore a 4 ore e priapismo (erezione dolorosa superiore a 6 ore di durata) sono stati segnalati raramente in quanto l'approvazione del mercato del Viagra. Nel caso di una costruzione che persiste per più di 4 ore, il paziente deve cercare immediata assistenza medica. Se il priapismo non viene trattato immediatamente, danni ai tessuti del pene e la perdita permanente di potenza potrebbe provocare. VIAGRA deve essere usato con cautela nei pazienti con deformazioni anatomiche del pene (come angolazione, fibrosi cavernosa o malattia di Peyronie), o nei pazienti che presentano patologie che possano predisporre al priapismo (come l'anemia falciforme, mieloma multiplo, o leucemia ). Tuttavia, non sono disponibili dati clinici controllati sulla sicurezza o efficacia del VIAGRA in pazienti con falciforme o anemie legate. 5.3 Effetti sull'occhio I medici devono consigliare ai pazienti di interrompere l'utilizzo di tutti i 5 (PDE5) fosfodiesterasi di tipo, come il Viagra, e rivolgersi al medico in caso di improvvisa perdita della vista in uno o entrambi gli occhi. Tale evento può essere un segno di non-arteritica neuropatia ottica ischemica anteriore (NAION), una malattia rara e causa di diminuzione della visione compresa la perdita permanente della vista, che è stata riportata raramente post-marketing in associazione temporale con l'uso di tutti inibitori della PDE5. Sulla base di letteratura pubblicata, l'incidenza annuale di NAION è 2,5 & ndash; 11.8 casi per 100.000 nei maschi di età compresa tra & ge; 50. Uno studio osservazionale ha valutato se l'uso recente di inibitori della PDE5, come classe, è stato associato ad insorgenza acuta di NAION. I risultati suggeriscono un aumento di circa 2 volte del rischio di NAION entro 5 emivite d'uso inibitore della PDE5. Da queste informazioni, non è possibile determinare se questi eventi siano direttamente correlati all'uso di inibitori della PDE5 o ad altri fattori [vedere le reazioni avverse (6.2)]. I medici dovrebbero considerare se i loro pazienti con fattori di rischio sottostanti NAION potrebbero essere negativamente influenzati da uso di inibitori della PDE5. Gli individui che hanno già sperimentato NAION sono ad aumentato rischio di NAION recidiva. Pertanto, gli inibitori della PDE5, come il Viagra, deve essere usato con cautela in questi pazienti e solo quando i benefici previsti superano i rischi. Gli individui con disco ottico "affollato" sono anche considerati a maggior rischio per NAION rispetto alla popolazione generale, tuttavia, la prova è insufficiente per sostenere lo screening di potenziali utilizzatori di inibitori della PDE5, compreso VIAGRA, per questa condizione non comune. Non ci sono dati clinici controllati sulla sicurezza o efficacia del VIAGRA in pazienti con retinite pigmentosa (una minoranza di questi pazienti presenta disturbi genetici delle fosfodiesterasi retiniche); se prescritto, questo dovrebbe essere fatto con cautela. Perdita dell'udito 5.4 I medici devono consigliare ai pazienti di interrompere l'assunzione di inibitori della PDE5, compreso VIAGRA, e consultare un medico in caso di improvvisa diminuzione o perdita dell'udito. Questi eventi, che possono essere accompagnate da acufeni e vertigini, sono stati riportati in associazione temporale con l'assunzione di inibitori della PDE5, compreso VIAGRA. Non è possibile determinare se questi eventi siano direttamente correlati all'uso di inibitori PDE5 o ad altri fattori [vedere Reazioni avverse (6.1. 6.2)]. 5.5 L'ipotensione quando co-somministrato con alfa-bloccanti o anti-ipertensivi Si consiglia cautela quando inibitori della PDE5 sono co-somministrati con alfa-bloccanti. inibitori della PDE5, compreso il Viagra, e gli agenti bloccanti alfa-adrenergici sono entrambi vasodilatatori con effetti della pressione arteriosa. Quando vasodilatatori sono usati in combinazione, può verificarsi un effetto additivo sulla pressione sanguigna. In alcuni pazienti, l'uso concomitante di queste due classi di farmaci in grado di abbassare la pressione sanguigna in modo significativo [vedere Interazioni con altri farmaci (7.2) e Farmacologia Clinica (12.2)] che porta a ipotensione sintomatica (ad esempio capogiri, vertigini, svenimenti). Occorre prendere in considerazione di quanto segue: I pazienti che dimostrano instabilità emodinamica in terapia con alfa-bloccanti da soli sono ad aumentato rischio di ipotensione sintomatica con l'uso concomitante di inibitori della PDE5. I pazienti devono essere stabili in terapia con alfa-bloccanti prima di iniziare un inibitore della PDE5. In quei pazienti che sono stabili in terapia con alfa-bloccanti, inibitori della PDE5 deve essere iniziato al dosaggio più basso [vedere Dosaggio e somministrazione (2.3)]. Nei pazienti che già assumono una dose ottimale di un inibitore della PDE5, terapia con alfa-bloccante deve essere iniziato al dosaggio più basso. Graduale aumento della dose alfa-bloccante può essere associato ad un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa durante l'assunzione di un inibitore della PDE5. Sicurezza di uso combinato di inibitori della PDE5 e alfa-bloccanti può essere influenzata da altre variabili, tra cui deplezione del volume intravascolare e altri farmaci anti-ipertensivi. Viagra ha proprietà vasodilatatrici sistemiche e può ulteriormente abbassare la pressione sanguigna nei pazienti che assumono farmaci anti-ipertensivi. In uno studio di interazione farmacologica a parte, quando amlodipina, 5 mg o 10 mg, e il Viagra, 100 mg sono stati somministrati per via orale in concomitanza di pazienti ipertesi significa ulteriore riduzione della pressione sanguigna di 8 mmHg sistolica e 7 mmHg diastolica sono stati notati [vedere Interazioni con altri farmaci (7.3) e Farmacologia clinica (12.2)]. 5.6 Reazioni avverse con la concomitante L'uso del Ritonavir La somministrazione concomitante di inibitori della proteasi ritonavir aumenta notevolmente le concentrazioni sieriche di sildenafil (aumento di 11 volte della AUC). Se VIAGRA è stato prescritto per pazienti che assumono ritonavir, deve essere usata cautela. I dati provenienti da soggetti esposti ad elevati livelli sistemici di sildenafil sono limitati. Diminuzione della pressione arteriosa, sincope, e erezione prolungata sono stati riportati in alcuni volontari sani esposti ad alte dosi di sildenafil (200 & ndash; 800 mg). Per ridurre il rischio di reazioni avverse nei pazienti che assumono ritonavir, si raccomanda una riduzione della dose di sildenafil [vedere Dosaggio e somministrazione (2.4). Interazioni con altri farmaci (7.4). e Farmacologia Clinica (12.3)]. 5.7 Combinazione con altri PDE5 inibitori o altro disfunzione erettile Terapie La sicurezza e l'efficacia di combinazioni di Viagra con altri PDE5 inibitori, compresi gli altri trattamenti ipertensione arteriosa polmonare (PAH) contenenti sildenafil REVATIO o, o altri trattamenti per la disfunzione erettile non sono state studiate. Tali combinazioni possono ulteriormente la pressione sanguigna più bassa. Pertanto, l'uso di tali combinazioni non è consigliato. 5.8 Effetti sulla Bleeding Ci segnalazioni post-marketing di eventi di sanguinamento nei pazienti che hanno assunto VIAGRA. Non è stata stabilita una relazione causale tra VIAGRA e questi eventi. Negli esseri umani, il Viagra non ha alcun effetto sul tempo di sanguinamento quando assunto da solo o con l'aspirina. Tuttavia, gli studi in vitro con piastrine umane indicano che il sildenafil potenzia l'effetto antiaggregante del nitroprussiato di sodio (un ossido di azoto del donatore). Inoltre, la combinazione di eparina e Viagra ha avuto un effetto additivo sul tempo di sanguinamento nel coniglio anestetizzato, ma questa interazione non è stata studiata nell'uomo. La sicurezza di VIAGRA è sconosciuto nei pazienti con disturbi emorragici e pazienti con ulcera peptica attiva. 5,9 Counseling pazienti circa le malattie sessualmente trasmissibili L'uso di Viagra non offre alcuna protezione contro le malattie sessualmente trasmissibili. Counseling dei pazienti circa le misure di protezione necessarie per proteggere contro le malattie sessualmente trasmissibili, tra cui il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), può essere considerato. 6 REAZIONI AVVERSE Di seguito sono discussi in modo più dettagliato in altre sezioni del etichettatura: Le reazioni avverse più comuni riportate negli studi clinici (& ge; 2%) sono mal di testa, vampate di calore, dispepsia, disturbi della visione, congestione nasale, mal di schiena, mialgia, nausea, vertigini, e rash. 6.1 Clinical Trials Experience Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, velocità di reazione avverse osservate negli studi clinici di un farmaco non può essere direttamente confrontati con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco, pertanto potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica. Viagra è stato somministrato ad oltre 3700 pazienti (età compresa tra 19 & ndash; 87 anni) durante gli studi clinici pre-marketing in tutto il mondo. Oltre 550 pazienti sono stati trattati per più di un anno. Negli studi clinici controllati con placebo, la percentuale di interruzione per reazioni avverse per il Viagra (2,5%) non era significativamente differente dal placebo (2,3%). Negli studi a dose fissa, l'incidenza di alcune reazioni avverse aumenta con la dose. Il tipo di reazioni avverse negli studi flessibile dosi, che riflettono il regime di dosaggio raccomandato, era simile a quella per gli studi a dose fissa. A dosi superiori al range di dosaggio raccomandato, le reazioni avverse sono state simili a quelli indicati nella tabella 1, ma in generale sono stati riportati più frequentemente. Tabella 1: reazioni avverse segnalate da & ge; 2% dei pazienti trattati con il Viagra e più frequenti rispetto al placebo in dosi fisse di fase II / III Studi I seguenti eventi si sono verificati in & lt; il 2% dei pazienti negli studi clinici controllati; una relazione causale con VIAGRA è incerta. eventi segnalati sono quelli con un rapporto plausibile al consumo di droga; omessi sono eventi minori e rapporti troppo imprecise per essere significativa: Organismo in Generale: edema del viso, reazione di fotosensibilità, shock, astenia, dolore, brividi, caduta accidentale, dolori addominali, reazioni allergiche, dolore al torace, lesioni accidentali. Cardiovascolari: angina pectoris, blocco AV, emicrania, sincope, tachicardia, palpitazioni, ipotensione, ipotensione posturale, ischemia miocardica, trombosi cerebrale, arresto cardiaco, insufficienza cardiaca, elettrocardiogramma anormale, cardiomiopatia. Digerente: vomito, glossite, colite, disfagia, gastrite, gastroenterite, esofagite, stomatite, secchezza delle fauci, test di funzionalità epatica, emorragia rettale, gengiviti. Ematico e linfatico: anemia e leucopenia. Metabolico e nutrizionale: la sete, edema, gotta, diabete instabile, iperglicemia, edema periferico, iperuricemia, reazione ipoglicemica, ipernatremia. Muscoloscheletrico. artrite, artrosi, mialgia, rottura del tendine, tenosinovite, dolore osseo, miastenia, sinovite. Nervoso: atassia, ipertonia, nevralgie, neuropatia, parestesia, tremori, vertigini, depressione, insonnia, sonnolenza, sogni anomali, riflessi diminuiti, ipoestesia. Respiratorio: asma, dispnea, laringiti, faringiti, sinusiti, bronchiti, espettorato aumentato, aumento della tosse. Cute ed annessi: orticaria, herpes simplex, prurito, sudorazione, ulcera cutanea, dermatite da contatto, dermatite esfoliativa. Sensi speciali: improvvisa diminuzione o perdita dell'udito, midriasi, congiuntivite, fotofobia, tinnito, dolore oculare, dolore alle orecchie, emorragia oculare, cataratta, secchezza degli occhi. Urogenitale: cistiti, nicturia, frequenza urinaria, ingrossamento del seno, incontinenza urinaria, eiaculazione anomala, edema genitale e anorgasmia. L'analisi dei dati di sicurezza da studi clinici controllati non ha mostrato alcuna differenza apparente in reazioni avverse nei pazienti che assumono Viagra con e senza farmaci anti-ipertensivi. Questa analisi è stata effettuata a posteriori, e non è stato dimensionato per rilevare alcuna differenza di pre-specificato reazioni avverse. 6.2 L'esperienza post-marketing Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post autorizzativo del Viagra. Poiché queste reazioni sono segnalati volontariamente da una popolazione di dimensione incerta, non è sempre possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco. Questi eventi sono stati scelti per l'inclusione sia a causa della loro gravità, la frequenza di segnalazione, la mancanza di una chiara causalità alternativa, o una combinazione di questi fattori. Cardiovascolari e cerebrovascolari cardiovascolare Serio, cerebrovascolari, e gli eventi vascolari, tra cui infarto miocardico, morte cardiaca improvvisa, aritmie ventricolari, emorragia cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio, ipertensione, subaracnoidea e emorragie intracerebrali, e emorragia polmonare sono stati riportati dopo la commercializzazione in associazione temporale con l'uso di VIAGRA. La maggior parte, ma non tutti, di questi pazienti avevano preesistenti fattori di rischio cardiovascolare. Molti di questi eventi sono stati segnalati a verificarsi durante o subito dopo l'attività sessuale, e alcuni sono stati segnalati a verificarsi subito dopo l'uso di VIAGRA in assenza di attività sessuale. Altri sono stati segnalati si sono verificati ore o giorni dopo l'uso di VIAGRA e l'attività sessuale. Non è possibile determinare se questi eventi siano direttamente correlati a VIAGRA, l'attività sessuale, alla malattia cardiovascolare di base del paziente, ad una combinazione di questi fattori, o ad altri fattori [vedere avvertenze e precauzioni (5.1) e il paziente informazioni, consulenza ( 17)]. Ematico e linfatico: crisi vaso-occlusiva: In un piccolo studio prematuramente terminato di Revatio (Sildenafil) in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare (PAH) secondaria a malattia a cellule falciformi, crisi vaso-occlusive che richiedono il ricovero più comunemente riportati in pazienti che hanno ricevuto sildenafil rispetto a quelli randomizzati a placebo. La rilevanza clinica di questo dato di uomini trattati con il Viagra per la disfunzione erettile non è noto. Nervoso: il sequestro, sequestro recidiva, l'ansia, e l'amnesia globale transitoria. Udito: casi di improvvisa diminuzione o perdita dell'udito sono stati riportati in associazione temporale post-marketing con l'uso degli inibitori della PDE5, compreso VIAGRA. In alcuni casi, sono stati segnalati condizioni mediche e altri fattori che possono aver giocato un ruolo negli eventi avversi otologici. In molti casi, medico informazioni di follow-up è stato limitato. Non è possibile determinare se questi eventi riportati siano direttamente correlati all'uso di VIAGRA, ai fattori di rischio sottostanti del paziente per la perdita, una combinazione di questi fattori udito, o ad altri fattori [vedere avvertenze e precauzioni (5.4) e la consulenza del paziente Informazioni (17)]. Oculare. diplopia, perdita della vista temporanea / diminuzione della visione, arrossamento oculare o iniettati di sangue aspetto, bruciore oculare, oculare gonfiore / pressione, aumento della pressione intraoculare, edema retinico, malattia vascolare della retina o sanguinamento, e vitreo trazione / distacco. Anteriore non-arteritica neuropatia ottica ischemica (NAION), una causa di diminuzione della visione compresa la perdita permanente della vista, è stata riportata raramente post-marketing in associazione temporale con l'uso di fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5), come il Viagra. La maggior parte, ma non tutti, di questi pazienti avevano fattori di rischio anatomici o vascolari sottostanti per lo sviluppo di NAION, tra cui, ma non necessariamente limitate a: basso rapporto cup disco ( "disco affollato"), età superiore ai 50 anni, il diabete, l'ipertensione, malattia coronarica , iperlipidemia e il fumo. Non è possibile determinare se questi eventi siano direttamente correlati all'uso di inibitori PDE5, a fattori di rischio vascolari sottostanti del paziente o difetti anatomici, ad una combinazione di questi fattori, o ad altri fattori [vedere avvertenze e precauzioni (5.3) e paziente Counseling Informazioni (17)]. 7 Interazioni farmacologiche 7.1 nitrati La somministrazione di VIAGRA con i donatori di ossido di azoto, come nitrati organici o nitriti organici in qualsiasi forma è controindicata. Accordo con gli effetti accertati sulla via ossido / cGMP di azoto, il Viagra è stato dimostrato che potenzia gli effetti ipotensivi dei nitrati [vedere Dosaggio e somministrazione (2.3). Controindicazioni (4.1). Farmacologia Clinica (12.2)]. 7.2 Alfa-bloccanti Fare attenzione quando si alfa-bloccanti co-somministrazione con il Viagra a causa dei potenziali effetti abbassare la pressione sanguigna additivo. Quando il Viagra è co-somministrato con un alfa-bloccante, i pazienti devono essere stabili in terapia con alfa-bloccanti prima di iniziare il trattamento VIAGRA e Viagra deve essere iniziato con la dose più bassa [vedere Dosaggio e somministrazione (2.3), avvertenze e precauzioni (5,5) . Farmacologia Clinica (12.2)]. 7.3 amlodipina Quando VIAGRA 100 mg è stato co-somministrato con amlodipina (5 mg o 10 mg) per pazienti ipertesi, la riduzione aggiuntiva media sulla pressione sanguigna in posizione supina è stata di 8 mmHg sistolica e diastolica 7 mmHg [vedi avvertenze e precauzioni (5.5). Farmacologia Clinica (12.2)]. 7.4 ritonavir e altri inibitori del CYP3A4 La co-somministrazione di ritonavir, un forte inibitore del CYP3A4, notevolmente aumentato l'esposizione sistemica di sildenafil (aumento di 11 volte della AUC). Si raccomanda pertanto di non superare un massimo singola dose di 25 mg di Viagra in un periodo di 48 ore [vedere Dosaggio e somministrazione (2.4). Avvertenze e precauzioni (5.6). Farmacologia Clinica (12.3)]. La co-somministrazione di eritromicina, un inibitore moderato del CYP3A4, ha determinato un 160% e 182%, rispettivamente, incrementi di sildenafil C max e l'AUC,. La co-somministrazione di saquinavir, un forte inibitore del CYP3A4, ha determinato in 140% e 210%, rispettivamente, incrementi di sildenafil C max e l'AUC,. inibitori del CYP3A4 più forti come il ketoconazolo o itraconazolo potrebbe essere dovrebbe avere effetti maggiori rispetto a quanto visto con saquinavir. Una dose iniziale di 25 mg di Viagra dovrebbe essere presa in considerazione nei pazienti che assumono eritromicina o forti inibitori del CYP3A4 (come saquinavir, ketoconazolo, itraconazolo) [vedere Dosaggio e somministrazione (2.4). Farmacologia Clinica (12.3)]. 7.5 L'alcol In una interazione farmaco-farmaco studio sildenafil 50 mg somministrato con alcool 0,5 g / kg che significano livelli massimi di alcol nel sangue di 0,08% è stato raggiunto, il sildenafil non ha potenziato l'effetto ipotensivo di alcol in volontari sani [vedere Farmacologia Clinica (12.2)] . 8 UTILIZZO IN popolazioni specifiche 8.1 Gravidanza Gravidanza Categoria B. VIAGRA non è indicato per l'uso nelle donne. Non ci sono studi adeguati e ben controllati di sildenafil in donne in gravidanza. Sulla base dei dati sugli animali, il Viagra non è previsto di aumentare il rischio di esiti avversi sullo sviluppo negli esseri umani. Nessuna evidenza di teratogenicità, embriotossicità o fetotossicità è stata osservata nei ratti e nei conigli che hanno ricevuto fino a 200 mg / kg / die durante l'organogenesi. Queste dosi rappresentano rispettivamente circa 20 e 40 volte la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) su base mg / m 2 in 50 kg soggetto. Nello studio ratti pre - e sviluppo postnatale, la dose senza effetto avverso osservato era 30 mg / kg / die somministrata per 36 giorni. Nel ratto non gravide l'AUC a questa dose è stata di circa 20 volte l'AUC umana. 8.4 pediatrico Usa VIAGRA non è indicato per l'uso in pazienti pediatrici. La sicurezza e l'efficacia non sono state stabilite nei pazienti pediatrici. 8.5 Geriatric Usa Nei volontari sani anziani (65 anni o più) avevano una riduzione nella clearance del sildenafil con conseguente circa il 84% e il 107% di plasma superiori valori di AUC rispettivamente di sildenafil e la sua attiva N-desmetil metabolita, rispetto a quelli osservati in giovani volontari sani (18 & ndash; 45 anni) [vedere Farmacologia clinica (12.3)]. A causa delle differenze età-di legame alle proteine plasmatiche, il corrispondente aumento della AUC di libero (non legato) Sildenafil ed il suo attivo N-desmetil metabolita sono stati il 45% e il 57%, rispettivamente [vedi Farmacologia Clinica (12.3)]. Del numero totale dei soggetti in studi clinici di Viagra, il 18% era di 65 anni e più, mentre il 2% era di 75 anni e più. Non sono state osservate differenze di sicurezza o efficacia tra anziani (& ge; 65 anni di età) e giovani (& lt; 65 anni di età) soggetti. Tuttavia, dal momento che i livelli plasmatici più elevati possono aumentare l'incidenza di reazioni avverse, una dose iniziale di 25 mg deve essere presa in considerazione nei soggetti più anziani a causa della esposizione sistemica superiore [vedere Dosaggio e somministrazione (2.5)]. 8.6 Insufficienza renale Nessun aggiustamento della dose è necessaria per lieve (CLcr = 50 & ndash; 80 mL / min) e moderata (clearance della creatinina = 30 & ndash; 49 mL / min) insufficienza renale. Nei volontari con grave insufficienza renale (clearance della creatinina & lt; 30 ml / min), la clearance del sildenafil è stato ridotto, con conseguente maggiore esposizione plasmatica di sildenafil ( 2 volte), circa il raddoppio della Cmax e AUC. Una dose iniziale di 25 mg deve essere presa in considerazione nei pazienti con insufficienza renale grave [vedere Dosaggio e somministrazione (2.5) e Farmacologia Clinica (12.3)]. 8.7 Insufficienza epatica Nei volontari con compromissione della funzionalità epatica (Child-Pugh A e B), la clearance del sildenafil è stato ridotto, con conseguente maggiore esposizione plasmatica di sildenafil (47% per la Cmax e 85% per AUC). La farmacocinetica del sildenafil in pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa (Child-Pugh C) non è stata studiata. Una dose iniziale di 25 mg deve essere presa in considerazione nei pazienti con qualsiasi grado di insufficienza epatica [vedere Dosaggio e somministrazione (2.5) e Farmacologia Clinica (12.3)]. 10 SOVRADOSAGGIO Negli studi con volontari sani di singole dosi fino a 800 mg, le reazioni avverse sono state simili a quelli osservati a dosi più basse, ma i tassi di incidenza e la gravità sono stati aumentati. In caso di sovradosaggio, misure standard di supporto devono essere adottate le necessarie. La dialisi renale non accelera la clearance come il sildenafil è altamente legato alle proteine plasmatiche e non viene eliminato nelle urine. 11 DESCRIZIONE Viagra (sildenafil citrato), una terapia orale per la disfunzione erettile, è il sale citrato di sildenafil, un inibitore selettivo della guanosina monofosfato ciclico (cGMP) Tipo - specifica fosfodiesterasi 5 (PDE5). Sildenafil citrato è designato chimicamente come 1 - [[3- (6,7-diidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1 H - pirazolo [4,3- d] pirimidin-5-il) -4 - ethoxyphenyl] solfonil] -4-metilpiperazina citrato e ha la seguente formula di struttura: Sildenafil citrato è una polvere cristallina biancastra con una solubilità di 3,5 mg / ml in acqua e un peso molecolare di 666,7. VIAGRA è formulato come blu,-a forma di diamante arrotondato compresse rivestite con film equivalenti a 25 mg, 50 mg e 100 mg di sildenafil per la somministrazione orale. Oltre al principio attivo, il sildenafil citrato, ogni compressa contiene i seguenti eccipienti: cellulosa microcristallina, fosfato di calcio anidro bibasico, sodica, magnesio stearato, ipromellosa, titanio diossido, lattosio, triacetina e FD & amp; C Blu # 2 lacca di alluminio. 12 FARMACOLOGIA CLINICA 12.1 Meccanismo d'azione Il meccanismo fisiologico di erezione del pene comporta il rilascio di ossido nitrico (NO) nel corpo cavernoso durante la stimolazione sessuale. NO, attiva l'enzima guanilato ciclasi, che si traduce in un aumento dei livelli di guanosina monofosfato ciclico (cGMP), che produce il rilassamento della muscolatura liscia del corpo cavernoso e consentendo l'afflusso di sangue. Sildenafil aumenta l'effetto di NO inibendo fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5), che è responsabile della degradazione di cGMP nei corpi cavernosi. Sildenafil non ha alcun effetto rilassante diretto sul corpo cavernoso isolato dall'uomo. Quando la stimolazione sessuale determina rilascio locale di NO, l'inibizione della PDE5 da cause sildenafil aumento dei livelli di cGMP nei corpi cavernosi, con conseguente rilassamento della muscolatura liscia e l'afflusso di sangue ai corpi cavernosi. Sildenafil alle dosi raccomandate non ha effetto in assenza di stimolazione sessuale. Studi in vitro hanno dimostrato che il sildenafil è selettiva per la PDE5. Il suo effetto è più potente sulla PDE5 che sulle altre fosfodiesterasi note (10 volte per la PDE6, & gt; 80 volte per PDE1, & gt; 700 volte per PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9, PDE10, e PDE11) . Sildenafil è circa 4.000 volte più selettivo per la PDE5 rispetto a PDE3. PDE3 è coinvolto nel controllo della contrattilità cardiaca. Sildenafil è solo di circa 10 volte più potente per la PDE5 rispetto a PDE6, un enzima presente nella retina, che è coinvolto nella via fototrasduzione della retina. Questa selettività inferiore è pensato per essere la base per le anomalie legate alla visione dei colori [vedere Farmacologia Clinica (12.2)]. Oltre al corpus della muscolatura liscia cavernoso umano, PDE5 si trova anche in altri tessuti, tra cui le piastrine, vascolare e muscolo liscio viscerale e muscolo scheletrico, cervello, cuore, fegato, rene, polmone, pancreas, della prostata, della vescica, del testicolo, e vescicole seminali . L'inibizione della PDE5 in alcuni di questi tessuti di sildenafil può essere la base per la piastrinica maggiore attività antiaggregante del NO osservata in vitro. una inibizione della formazione di trombi piastrinica in vivo e periferiche dilatazione arteriosa-venosa in vivo. 12.2 Farmacodinamica Effetti del Viagra sulla disfunzione Risposta: In otto in doppio cieco, studi crossover controllati con placebo su pazienti affetti da organici o disfunzione erettile psicogena, stimolazione sessuale portato a un miglioramento delle erezioni, valutata da una misurazione oggettiva di durezza e durata delle erezioni (RigiScan & reg ;), dopo la somministrazione VIAGRA rispetto al placebo. La maggior parte degli studi hanno valutato l'efficacia del VIAGRA circa 60 minuti dopo la dose. La risposta erettile, come valutato dal RigiScan & reg ;. generalmente aumentata con l'aumento della dose di sildenafil e la concentrazione plasmatica. La durata di effetto è stato esaminato in uno studio, che mostra un effetto per 4 ore, ma la reazione è stata diminuita rispetto a 2 ore. Effetti del Viagra sulla pressione arteriosa: dosi orali singole di sildenafil (100 mg) somministrato a volontari sani ha provocato riduzioni nella seduta della pressione arteriosa (diminuzione media massima sistolica / diastolica di 8,3 / 5,3 mmHg). La diminuzione della seduta pressione sanguigna era più notevole di circa 1 & ndash; due ore dopo la somministrazione, e non è stato diverso rispetto al placebo a 8 ore. Effetti simili sulla pressione sanguigna sono stati rilevati con 25 mg, 50 mg e 100 mg di Viagra, quindi, gli effetti non sono correlati alla dose o livelli plasmatici all'interno di questo intervallo di dosaggio. effetti più grandi sono stati registrati tra i pazienti trattati con nitrati concomitanti [vedi Controindicazioni (4.1)]. Figura 1: variazione media dal basale della pressione sistolica Seduto Sangue, volontari sani. Effetti del Viagra sulla pressione sanguigna quando Nitroglicerina viene somministrare successivamente: Sulla base del profilo farmacocinetico di una singola dose da 100 mg per via orale dato a volontari sani sani, i livelli plasmatici del sildenafil a 24 ore dopo la dose è di circa 2 ng / mL (rispetto al picco livelli plasmatici di circa 440 ng / mL). Questo risultato è coerente con l'inibizione della PDE6, che è coinvolto nella fototrasduzione nella retina. 12.3 Farmacocinetica Le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte entro 30 a 120 minuti (mediana 60 minuti) dalla somministrazione orale a digiuno. Il volume medio di distribuzione all'equilibrio (Vss) per sildenafil è di 105 L, indica la distribuzione nei tessuti. Sildenafil ed il suo principale metabolita in circolo N-desmetil sono entrambi circa il 96% legato alle proteine plasmatiche. Il legame proteico è indipendente dalle concentrazioni totali del farmaco. Farmacocinetica in popolazioni speciali Studi di interazione farmacologica Pertanto, gli inibitori di questi isoenzimi possono ridurre la clearance del sildenafil e gli induttori di questi isoenzimi possono aumentare la clearance del sildenafil. Non sono state osservate interazioni significative con tolbutamide (250 mg) o warfarin (40 mg), entrambi i quali sono metabolizzati dal CYP2C9. 13 TOSSICOLOGIA non clinici 13.1 Carcinogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità Compromissione della fertilità 14 STUDI CLINICI 16 COME FORNITO / STOCCAGGIO E TRATTAMENTO 17 Informazioni per il paziente COUNSELING (VI-AG-rah) (sildenafil citrato) Compresse PER SAPERNE DI PIÙ PER SAPERNE DI PIÙ
